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    • 专利摘要:
    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Anwendung von auf Markerwerten, insbesondere von Tumormarkern und anderen Indikatorstoffen und -werten basierenden Dichtekarten, bei der Diagnose von Patienten mit Krankheiten, insbesondere Tumorerkrankung, und ganz besonders dem Prostatakarzinom.The invention relates to a method for the use of density maps based on marker values, in particular of tumor markers and other indicator substances and values, in the diagnosis of patients with diseases, in particular tumor disease, and more particularly prostate carcinoma.
    公开号:DE102004027429A1
    申请号:DE200410027429
    申请日:2004-06-04
    公开日:2005-12-29
    发明作者:Hermann Dr. Butz；Thomas Dr. Keller
    申请人:Bayer Healthcare AG；
    IPC主号:A61B5-00
    专利说明:
    [0001] DieErfindung betrifft ein Verfahren zur Anwendung von auf Tumormarkerwerten,anderen Indikatorstoffen und -werten basierenden Dichtekarten beider Diagnose von Patienten mit einer Tumorerkrankung, insbesonderedem Prostatakarzinom. Die Erfindung betrifft insbesondere die Anwendungeines mathematischen Verfahrens, mit dessen Hilfe anhand von Tumormarkerwertepaareneinem Patienten ein Risiko, an einem Tumor erkrankt zu sein, zugeordnetwerden kann.TheThe invention relates to a method of applying to tumor marker values,other indicator materials and values based density mapsthe diagnosis of patients with a tumor disease, in particularprostate cancer. The invention particularly relates to the applicationa mathematical procedure, with the help of which tumor marker pairsa patient is at risk of contracting a tumorcan be.
    [0002] Aufgabeder Erfindung ist es, auf der Basis von für den Patienten gemessenenTumormarkerwerten bzw. anderen Indikatorstoffen und -werten anhandeiner Dichtekarte dem Patienten ein Risiko, ausgedrückt durchden positiven Vorhersagewert füreine spezifische klinische Anwendungssituation, zuzuordnen, an einemTumor, insbesondere einem Prostatakarzinom erkrankt zu sein.taskthe invention is based on measured for the patientTumor marker values or other indicator substances and valuesa density map the patient expressed a riskthe positive predictive value forto assign a specific clinical application situation to oneTumor, in particular a prostate carcinoma to be ill.
    [0003] Bisherwird dem Stand der Technik nach die Diagnose von Tumoren, insbesonderedem Prostatakarzinom, anhand von Tumormarkern und anderen Indikatorstoffenund -werten in folgender Weise vorgenommen: a)ein Indikatorstoff wird gemessen, wobei die Höhe des Indikatorstoffes mitdem Vorhandensein einer Tumorerkrankung korreliert. Unter Zuhilfenahmeeines an einer Studienpopulation ermittelten Cut-Off-Wertes wirdje nach Lage des Messwertes oberhalb oder unterhalb dieses Cut-Off-Wertesder Patient der Gruppe maligne oder benigne zugeordnet. b) mehrere Indikatorstoffe bzw. Tumormarkerwerte werden gemessen,und anhand eines Entscheidungsbaumes werden mehrere Entscheidungenentsprechend a) vorgenommen, oder sie werden mittels mathematischerVerfahren (z.B. Fuzzifizierung EP 0922266 B1 ) kombiniert, und mit Hilfeeines artifiziellen Cut-Offwertes (z.B. zwischen 0 und 1) Malignität und Histologiezugeordnet. c) zwei Indikatorstoffe bzw. Tumormarkerwerte werden gemessen,und aus ihnen ein Verhältnisgebildet. Das Verhältnisist in stärkeremMaße alsein Tumormarker allein mit dem Vorhandensein einer Tumorerkrankungkorreliert. Unter Zuhilfenahme eines an einer Studienpopulationermittelten Cut-Off-Wertes für diesesVerhältniswird wieder eine Entscheidung im Sinne von a) gefällt. d) zusätzlichzu den Indikatorstoffen bzw. Tumormarkern werden Parameter einbezogen(wie z.B. das Alter), die entweder das Krankheitsbild oder die Messeigenschaftender Indikatorstoffe beeinflussen, e) komplexe Rechenmethoden (z.B. Neuronale Netze), in die Tumormarkerwerte,Indikatorstoffe sowie -werte eingehen, werden angewendet, um Sensitivität und/oderSpezifitätder diagnostischen Aussagen zu verbessern. So far, the prior art, the diagnosis of tumors, especially prostate cancer, based on tumor markers and other indicator substances and values in the following manner: a) an indicator substance is measured, the level of the indicator substance correlating with the presence of a tumor disease. With the aid of a cut-off value determined on a study population, depending on the position of the measured value above or below this cut-off value, the patient is assigned to the group malignant or benign. b) several indicator substances or tumor marker values are measured, and based on a decision tree, several decisions are made according to a), or they are determined by means of mathematical methods (eg fuzzification EP 0922266 B1 ), and with the help of an artificial cut-off value (eg between 0 and 1) associated with malignancy and histology. c) two indicator substances or tumor marker values are measured and a ratio formed from them. The ratio is more strongly correlated with the presence of a tumor disease than a tumor marker alone. With the aid of a cut-off value for this ratio determined at a study population, a decision in the sense of a) is again made. d) in addition to the indicator substances or tumor markers, parameters are included (such as age) that influence either the clinical picture or the measuring properties of the indicator substances, e) complex computational methods (eg neural networks) into which tumor marker values, indicator substances and values are incorporated are used to improve the sensitivity and / or specificity of the diagnostic statements.
    [0004] Diebisherigen Erfindungen zum Prostatakarzinom beschreiben meist dieMessung von Tumormarkerwerten, und zugleich die Anwendung der Wertesowie deren Verhältnisse(Ratio) fürdie Diagnostik: Als Beispiel ist hier zu nennen die US PS 5,501,983für Verhältnissevon freiem PSA (fPSA) und komplexiertes PSA (cPSA).The previous inventions for prostate cancer usually describe the measurement of tumor marker values, and at the same time the application of the values and their ratios (ratio) for the diagnosis: As an example may be mentioned US Pat. No. 5,501,983 for ratios of free PSA (fPSA) and complexed PSA (cPSA).
    [0005] Diedem Stand der Technik nach eingesetzten Lösungen zeichnen sich dadurchaus, dass generell ein großer Überlappungsbereichvon an einem Tumor erkrankten und nicht erkrankten Patienten bzgl.o.g. Tumormarke, Indikatorstoffe und -werte bzw. der Rechengrößen vorhandenist. Eine Lösungist umso besser, je günstigerder Überlappungsbereichgeteilt wird.Thecharacterized by the state of the art solutions usedfrom that generally a large overlap areaof patients suffering from a tumor and not affected patients with regard.above-mentioned Tumor mark, indicator substances and values or the calculation variables availableis. A solutionThe better, the cheaperthe overlap areais shared.
    [0006] Allebisher bekannten Methoden, die mehrere Tumormarker verwenden, teilenden Überlappungsbereichnicht in optimaler Weise. Weiterhin wird der Überlappungsbereich meist unzureichend(z.B. in Form von Scatterplots) dargestellt oder gar nicht beschrieben.Bei vorliegender, z.B. mathematischer Modellierung ist ein Zusammenhangzur klinischen Diagnostik nur im Sinne einer nicht direkt auf diePatientensituation anwendbaren Wahrscheinlichkeitsaussage darstellbar.Allshare previously known methods that use multiple tumor markersthe overlap areanot in an optimal way. Furthermore, the overlap area is usually insufficient(e.g., in the form of scatterplots) or not described at all.If present, e.g. mathematical modeling is a contextfor clinical diagnosis only in terms of a not directly on thePatient situation applicable probability statement representable.
    [0007] DieAnwendung komplexer Methoden (z.B. neuronaler Netze) führt zu verbessertenResultaten, ist aber zu sehr den Einzeldaten verhaftet.TheApplication of complex methods (e.g., neural networks) leads to improvedResults, but is too much the individual data arrested.
    [0008] Damitweisen alle Lösungen,die auf mehreren Markern, Indikatorstoffen und -werten beruhen,den Nachteil auf, das Risiko, an einem Tumor erkrankt zu sein, nichtadäquatzu beschreiben. Die Lösungenhaben entweder einen Messwert oder einen abgeleitetes Wert zum Ergebnis,die zwar mit dem Risiko, an einem Tumor erkrankt zu sein, verknüpft sind(Korrelation), jedoch nicht das Risiko direkt im Sinne des positivenVorhersagewertes beschreiben.Thus, all solutions based on several markers, indicator substances and values, have the disadvantage of not adequately describing the risk of having a tumor. The solutions result in either a metric or a derived value, with the risk of tu To be sick, are linked (correlation), but do not describe the risk directly in terms of positive predictive value.
    [0009] Erfindungsgemäß wird dieAufgabe dadurch gelöst,dass fürdie nachfolgenden Verfahrensschritte Indikatorstoffe verwendet werden,die je nach ihrer Art von Tumorzellen produziert, in anderen Körperzellen durchden Tumor hervorgerufen und als tumorunspezifische Stoffe in ihrerKonzentration durch den Tumor verändert werden, die aus einerdirekten Stoffanalyse ermittelt worden sind, und dass (2) die Messwerte der Indikatorstoffe gemäß ihrer Anzahl in einem 2-oder mehrdimensionalen Scatterplot aufgetragen werden und (3) anhand gespeicherter und diagnostisch gesicherter und mitHilfe der kernel-density-Methodik mathematisch aufbereiteter Datenblöcke, dieim besagten Scatterplot zu einer Dichtekarte führen, einer Dichte zugeordnetwerden, die (4) einem durch den positiven Vorhersagewert dargestellten Risikoentspricht, in einer spezifischen klinischen Anwendungssituation(z.B. Screeningsituation, klinische Eingangsdiagnostik, Nachsorge)an einem Tumor erkrankt zu sein. According to the invention, this object is achieved in that indicator substances are used for the subsequent process steps, which are produced depending on their type of tumor cells, caused in other body cells by the tumor and modified as tumorunspezifische substances in their concentration by the tumor, from a direct substance analysis have been determined, and that (2) the measured values of the indicator substances are plotted according to their number in a 2-dimensional or multidimensional scatterplot, and (3) be assigned to a density based on stored and diagnostically secured and using the kernel-density method mathematically processed data blocks that lead to a density map in said scatter plot, the (4) corresponds to a risk represented by the positive predictive value of having a tumor in a specific clinical application situation (eg screening situation, initial clinical diagnosis, aftercare).
    [0010] Vorteilhaftist es, wenn es sich bei den Indikatorstoffen zur Diagnose des Prostata-Karzinomsum Tumormarker handelt, die freie oder gebundene Formen oder Molekülanteiledes Prostataspezifischen Antigens (PSA) sind. So seien die zweidimensionaleDichtekarten fürdie Paarungen cPSA – tPSA,fPSA – tPSAoder cPSA – fPSAexplizit fürdie Diagnostik des Prostatakarzinioms aufgeführt. Darüber hinaus ist es möglich, auch Rechengrößen ausIndikatorstoffen als Indikatorwerte einzusetzen. So sind die Größen fPSA/tPSA(Quotient), cPSA/tPSA (Quotient) oder tPSA-fPSA (Differenz) alsIndikatorwerte nutzbar, die auf einer – dann zusammen mit einem deroben genannten Parameter – oderbeiden Achsen einer 2D-Dichtekarte aufgetragen werden.Advantageousit is when it comes to the indicator substances for the diagnosis of prostate carcinomaare tumor markers that are free or bound forms or molecular moietiesProstate Specific Antigen (PSA). So be the two-dimensionalDensity cards forthe pairings cPSA - tPSA,fPSA - tPSAor cPSA - fPSAexplicitly forthe diagnosis of prostate carcinoma listed. In addition, it is possible to also calculate out sizesUse indicator substances as indicator values. So the sizes are fPSA / tPSA(Quotient), cPSA / tPSA (quotient) or tPSA-fPSA (difference) asIndicator values usable on one - then together with one of theabove parameters - orbe applied to both axes of a 2D density map.
    [0011] DieErfindung wird anhand von anhand von drei Ausführungsbeispielen näher erläutert. Für jedesBeispiel werden aus Blut oder von anderen Körperflüssigkeiten Makromoleküle als Indikatorstoffeverwendet, die je nach ihrer Art von Tumorzellen produziert, inanderen Körperzellendurch den Tumor hervorgerufen und als tumorunspezifische Stoffein ihrer Konzentration durch den Tumor verändert werden. Die Messwerteder Indikatorstoffe werden aus einer direkten Stoffanalyse ermittelt.Ferner werden Indikatorwerte einbezogen, die mit dem Krankheitsbildin Zusammenhang stehen (z.B. anatomische Veränderungen) oder die Messeigenschaften derTumormarker bzw. Indikatorstoffe beeinflussen (z.B. Alter). In denAusführungsbeispielenwerden nachfolgend die weiteren Verfahrensschritte zur Ermittlungder positiven Vorhersage ermittelt.TheThe invention will be explained in more detail with reference to three exemplary embodiments. For eachExamples become macromolecules as indicator substances from blood or from other body fluidsused, depending on their type of tumor cells produced inother body cellscaused by the tumor and as tumorunspezifische substancesbe altered in their concentration by the tumor. The measured valuesThe indicator substances are determined from a direct substance analysis.In addition, indicator values are included that correlate with the clinical picture(e.g., anatomical changes) or the measuring characteristics of theTumor markers or indicator substances (e.g., age). In theembodimentsBelow are the further process steps for the determinationthe positive prediction.
    [0012] DieErfindung ist auch bei der Diagnostik und Differentialdiagnostikanderer Tumore einsetzbar. Beispielsweise können bei der Diagnostik desBronchialkarzinoms die Tumormarkerpaare CYFRA 21-1 und ProGRP, CYFRA21-1 und NSE oder Tripel, wobei zusätzlich CEA erfasst wird, verwendetwerden. Fürdie Differentialdiagnostik kleinzelliges vs. nichtkleinzelligesBronchialkarzinom kann eine Dichtekarte verwendet werden, die ebenfallsauf den Tumormarkerpaaren CYFRA 21-1 und ProGRP oder CYFRA 21-1und NSE beruht. Fürdie Differentialdiagnostik innerhalb der nichtkleinzelligen Tumore(Adenokarzinom vs. Plattenepithelkarzinom) ist eine Dichtekarteeinsetzbar, die auf den Markerpaaren CYFRA 21-1 und CEA oder SCCund CEA beruht.TheInvention is also in diagnostics and differential diagnosticscan be used for other tumors. For example, in the diagnosis of theBronchial carcinoma the tumor marker pairs CYFRA 21-1 and ProGRP, CYFRA21-1 and NSE or triple, additionally detecting CEAbecome. Forthe differential diagnosis small cell vs. Non-SmallBronchial carcinoma can also be used a density mapon the tumor marker pairs CYFRA 21-1 and ProGRP or CYFRA 21-1and NSE is based. Forthe differential diagnosis within the non-small cell tumors(Adenocarcinoma vs. squamous cell carcinoma) is a density mapcan be used on the marker pairs CYFRA 21-1 and CEA or SCCand CEA is based.
    [0013] Fernerist der Einsatz der Erfindung nicht auf Tumore beschränkt. BeispielweisekönnenDichtekarten bei der Diagnostik oder prognostischen Bewertung schwerenentzündlichenGeschehens eingesetzt werden. Hier kommen z.B. Entzündungs-Laborparameterwie CRP, IL-6 (oder andere Zytokin-Marker) zum Einsatz. Als zusätzlicherIndikatorwert kann ein Score-Wert benutzt werden (z.B. APACHE-Score),der den Patientenzustand zusammenfasst.Furtherthe use of the invention is not limited to tumors. for examplecanDensity charts at the diagnosis or prognostic evaluation heavyinflammatoryBe used. Here come, for example Inflammatory laboratory parameterssuch as CRP, IL-6 (or other cytokine markers). As additionalIndicator value, a score value can be used (e.g., APACHE score),which summarizes the patient's condition.
    [0014] DieAnwendung der Dichtekarten ist sowohl in händischer Form (ähnlich Nomogramm)als auch computergestütztumsetzbar.TheApplication of the density maps is both in manual form (similar nomogram)as well as computer-aidedimplemented.
    [0015] Diemathematische Aufbereitung der gespeicherten und diagnostisch gesichertenDatenblöckeerfolgt hierbei in folgender Weise: a) Auswahlder Datenbasis und Zuordnung zu einer klinischen Anwendungssituation:tPSA und cPSA-Daten aus Anwendungssituation „Klinische Eingangsdiagnostikbei Verdacht auf Prostatakarzinom" b) Unterteilung des Messbereiches in ein Raster (hier 20 × 20 Schritte) c) Berechnung der kernel-densities Ddis derProstatakarzinom-(PCA-)Fälleund Dnondis der nicht an Prostatakarzinomerkrankten (nPCA-)Fällefür jedenRasterpunkt nach z.B. Härdle2003, wobei ein Gauss-Kernel verwendet wird, und die Liniebreitegemäß der imZitat angegebenen „Thumbs-Rule" berechnet wird.(Zitat: HärdleW, Simar L: Applied Multivariate Statistical Analysis. Springer-VerlagBerlin Heidelberg 2003, S. 25 ff. ) d) Ermittlung der Quotienten Ddis/(Ddis + Dnondis) für jedenRasterpunkt. e) Erstellung der Grafik mit einem geeigneten Computerprogramm The mathematical processing of the stored and diagnostically secured data blocks takes place in the following manner: a) Selection of the database and assignment to a clinical application situation: tPSA and cPSA data from application situation "Initial clinical diagnosis in case of suspected prostate cancer" b) subdivision of the measuring range into a grid (here 20 × 20 steps) c) calculation of the kernel-densities D dis of prostate carcinoma (PCA) cases and D Nondi of not suffering from prostate cancer (nPCA-) cases for each grid point by eg Härdle 2003, with a Gaussian kernel is used, and the line width in accordance with Calculated in the quote "Thumbs Rule". (Quote: Härdle W, Simar L: Applied Multivariate Statistical Analysis Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2003, p 25 ff). d) Determining the quotients D dis / (D dis + D nondis ) for each grid point. e) Creation of the graphic with a suitable computer program
    [0016] DenMesswerten wird der Dichtebereich 0.5 – 0.6 zugeordnet. (2) (4)Dem Dichtebereich entspricht ein positiver Vorhersagerwert von 50-60%für denPatienten, an einem Prostatakarzinom erkrankt zu sein. The measured values are assigned the density range 0.5 - 0.6. ( 2 ) (4) The density range corresponds to a positive predictor value of 50-60% for the patient to be ill with prostate cancer.
    [0017] Diemathematische Aufbereitung der gespeicherten und diagnostisch gesichertenDatenblöckeerfolgt hierbei in folgender Weise: a) Auswahlder Datenbasis und Zuordnung zu einer klinischen Anwendungssituation:tPSA und fPSA/tPSA-Daten aus Anwendungssituation „EingangsdiagnostikProstatakarzinom" b) Unterteilung des Messbereiches in ein Raster (hier 20 × 20 Schritte) c) Berechnung der kernel-densities Ddis derPCA-Fälleund Dnondis der nPCA-Fälle für jeden Rasterpunkt nach z.B.Härdle2003, wobei ein Gauss-Kernel verwendet wird, und die Liniebreitegemäß der imZitat angegebenen „Thumbs-Rule" berechnet wird. (Zitat:HärdleW, Simar L: Applied Multivariate Statistical Analysis. Springer-VerlagBerlin Heidelberg 2003, S. 25 ff.) d) Ermittlung der Quotienten Ddis/(Ddis + Dnondis) für jedenRasterpunkt. e) Erstellung der Grafik mit einem geeigneten Computerprogramm The mathematical processing of the stored and diagnostically secured data blocks takes place in the following manner: a) Selection of the database and assignment to a clinical application situation: tPSA and fPSA / tPSA data from the application situation "Initial Diagnosis Prostate Cancer" b) subdivision of the measuring range into a grid (here 20 × 20 steps) c) calculation of the kernel-densities D dis the PCA cases and D Nondi the NPCA cases for each grid point by eg Härdle 2003, with a Gaussian kernel is used, and the line width in accordance with the "Thumbs-Rule" specified in the quotation calculated (Härdle W, Simar L: Applied Multivariate Statistical Analysis., Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2003, pp. 25 ff.). d) Determining the quotients D dis / (D dis + D nondis ) for each grid point. e) Creation of the graphic with a suitable computer program
    [0018] DemMesswerten wird der Dichtebereich 0.07 – 0.14 zugeordnet. (4) Dem Dichtebereich entspricht ein positiver Vorhersagerwertvon 7 – 14% für denPatienten, an einem Prostatakarzinom erkrankt zu sein. The measured values are assigned the density range 0.07 - 0.14. (4) The density range corresponds to a positive predictor value of 7-14% for the patient to be ill with a prostate carcinoma.
    [0019] Diemathematische Aufbereitung der gespeicherten und diagnostisch gesichertenDatenblöckeerfolgt hierbei in folgender Weise: a) Auswahlder Datenbasis und Zuordnung zu einer klinischen Anwendungssituation:tPSA und cPSA-Daten aus Anwendungssituation „Klinische Eingangsdiagnostikbei Verdacht auf Prostatakarzinom" b) Unterteilung des Messbereiches in ein Raster (hier 20 × 20 × 3 Schritte) c) Berechnung der kernel-densities Ddis derPCA-Fälleund Dnondis der nPCA-Fälle für jeden Rasterpunkt nach z.B.Härdle2003, wobei ein Gauss-Kernel verwendet wird, und die Liniebreitegemäß der imZitat angegebenen „Thumbs-Rule" berechnet wird.(Zitat: HärdleW, Simar L: Applied Multivariate Statistical Analysis. Springer-VerlagBerlin Heidelberg 2003, S. 25 ff. ) d) Ermittlung der Quotienten Ddis/(Ddis + Dnondis) für jedenRasterpunkt. e) Erstellung der 3D-Grafik oder der 2D-Grafikschichten Grafikschichtenmit einem geeigneten Computerprogramm The mathematical processing of the stored and diagnostically secured data blocks takes place in the following manner: a) Selection of the database and assignment to a clinical application situation: tPSA and cPSA data from application situation "Initial clinical diagnosis in case of suspected prostate cancer" b) subdivision of the measuring range into a grid (here 20 × 20 × 3 steps) c) calculation of the kernel-densities D dis the PCA cases and D Nondi the NPCA cases for each grid point by eg Härdle 2003, with a Gaussian kernel is used, and the line width in accordance with the "Thumbs-Rule" specified in the quotation calculated (Härdle W, Simar L: Applied Multivariate Statistical Analysis., Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2003, pp. 25 ff.). d) Determining the quotients D dis / (D dis + D nondis ) for each grid point. e) Creation of the 3D graphics or 2D graphics layers Graphic layers with a suitable computer program
    [0020] DemMesswerten wird auf der zum Prostatavolumen zugehörigen Dichteschicht > 45 ccm der Dichtebereich0.18 – 0.27zugeordnet. (4) Dem Dichtebereich entsprichtein positiver Vorhersagerwert von 18-27% für den Patienten, an einem Prostatakarzinomerkrankt zu sein (bei gleichen Tumormarkerwerten deutlich geringerals im Ausführungsbeispiel1). The measured values are assigned the density range 0.18 - 0.27 on the density layer> 45 ccm belonging to the prostate volume. (4) The density range corresponds to a positive predictor value of 18-27% for the patient suffering from a prostate carcinoma (at the same tumor marker values significantly lower than in the embodiment 1).
    权利要求:
    Claims (6)
    [1]
    Verfahren zur patientenspezifischen Zuordnungeines Risikos, an einer Krankheit erkrankt zu sein, anhand von nIndikatorstoffen aus Körperflüssigkeiten, dadurchgekennzeichnet, dass a) n > 1 ist, b) die Messwerte von n Indikatorstoffenin einem n-dimensionalen Koordinatensystem aufgetragen werden, so dasssich der Punkt (x1, x2,..., xn) ergibt, c) in dem KoordinatensystemKurven oder Flächenberechnet werden, die Polynome m-ten Grades für den Indikatorstoff k (k beliebigaus 1, ..., n) in Abhängigkeitvon den restlichen n – 1Indikatorstoffen (1, ..., k – 1,k + 1, ..., n) darstellen und sich dadurch auszeichnen, dass sieKurven oder Flächengleicher Funktionswerte y einer Funktion y = f(x1,x2, ..., xn) sind,wobei sich die Funktion y aus dem Quotienten aus den mittels kernel-density-Methodikberechneten Dichteflächenfür (i)erkrankte Patienten und (ii) der Summe aus erkrankten und nichterkranktenPatienten einer in dem n-dimensionalen Koordinatensystem aufgetragenenStudienpopulation ergibt, d) aus der Gesamtheit der berechnetenKurven oder Flächeneine Subgruppe mit p Kurven oder Flächen ausgewählt wird, e) dem Punkt(x1, x2, ..., xn) ein Wert zwischen den durch die beidennächstgelegenenKurven oder Flächender Subgruppe repräsentiertenFunktionswerten zugeordnet wird und dieser zugeordnete Wert einembestimmten Risiko an einer Krankheit erkrankt zu sein entspricht.Method for the patient-specific assignment of a risk of contracting a disease, based on n indicator substances from body fluids, characterized in that a) n> 1, b) the measured values of n indicator substances are plotted in an n-dimensional coordinate system, then that the point (x 1 , x 2 , ..., x n ) results, c) in the coordinate system, curves or areas are calculated, the polynomials m th degree for the indicator substance k (k arbitrary from 1, ... , n) as a function of the remaining n - 1 indicator substances (1,..., k - 1, k + 1,..., n) and characterized by having curves or areas of equal function values y of a function y = f (x 1 , x 2 ,..., x n ), where the function y is the ratio of density surfaces calculated by kernel density method for (i) diseased patients and (ii) diseased total and non-diseased patients of a study population plotted in the n-dimensional coordinate system, d) from the totality of the calculated curves or areas a subgroup with p curves or areas is selected, e) the point (x 1 , x 2 , ..., x n ) a value between the function represented by the two nearest curves or surfaces of the subgroup and that associated value corresponds to a particular risk of contracting a disease.
    [2]
    Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass der zugeordnete Wert in Schritt e) der Mittelwert zwischenden Funktionswerten ist.Method according to claim 1, characterized in thatthat the assigned value in step e) the mean betweenis the functional values.
    [3]
    Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass die Studienpopulation in Schritt c) eine solche ist, wie sie üblicherweisezur Festlegung von Cut-Off-Werten für die einzelnen Indikatorwertezur Diagnostik der Krankheit verwendet wird.Method according to claim 1, characterized in thatthat the study population in step c) is one as it usually isto set cut-off values for each indicator valueused to diagnose the disease.
    [4]
    Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass die Krankheit Prostatakarzinom ist und die IndikatorstoffecPSA oder tPSA oder fPSA oder andere molekularen Formen von PSA(z.B. BPSA, proPSA, intact-PSA, PSA-API, PSA-ACT, PSA-alpha-2M)oder Rechengrößen ausbeliebigen Kombinationen dieser molekularen PSA-Formen aus dem Blutserumverwendet werden.Method according to claim 1, characterized in thatthat the disease is prostate cancer and the indicator substancescPSA or tPSA or fPSA or other molecular forms of PSA(e.g., BPSA, proPSA, intact-PSA, PSA-API, PSA-ACT, PSA-alpha-2M)or arithmetic variablesany combinations of these molecular PSA forms from the blood serumbe used.
    [5]
    Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass zusätzlichweitere Glättungsverfahren, Wichtungsverfahrensowie Verfahren zur Ausreißerkontrollebei der Berechnung nach der kernel-density-Methodik in Schritt c)zur Anwendung kommen.Method according to claim 1, characterized in thatthat in additionfurther smoothing methods, weighting methodsand outlier control methodswhen calculating according to the kernel density methodology in step c)come into use.
    [6]
    Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass statt der Indikatorstoffe andere Parameter, die spezifischmit der Tumorerkrankung verbunden sind, in eine gleichartige dieAuswertung einbezogen werden, wobei jedoch mindestens ein Indikatorstoffein die Analyse eingeht.Method according to claim 1, characterized in thatthat instead of the indicator substances other parameters that are specificassociated with the tumor disease, in a similar theBe included evaluation, but at least one indicator substancesenters into the analysis.
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    同族专利:
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    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    2011-01-27| 8127| New person/name/address of the applicant|Owner name: SIEMENS HEALTHCARE DIAGNOSTICS GMBH, 65760 ESC, DE |
    2011-12-01| R012| Request for examination validly filed|Effective date: 20110509 |
    2017-12-21| R016| Response to examination communication|
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    申请号 | 申请日 | 专利标题
    DE102004027429.0A|DE102004027429B4|2004-06-04|2004-06-04|Method of using marker-based density maps in the diagnosis of patients with diseases, in particular tumors|DE102004027429.0A| DE102004027429B4|2004-06-04|2004-06-04|Method of using marker-based density maps in the diagnosis of patients with diseases, in particular tumors|
    PCT/EP2005/005877| WO2005119564A2|2004-06-04|2005-06-01|Verfahren zur anwendung von auf markerwerten basierenden dichtekarten bei der diagnose von patienten mit krankheiten insbesondere von tumoren|
    ES05748183T| ES2437570T3|2004-06-04|2005-06-01|Method for the use of density maps based on marker values, in the diagnosis of patients with diseases, particularly tumors|
    EP20050748183| EP1751684B1|2004-06-04|2005-06-01|Verfahren zur anwendung von auf markerwerten basierenden dichtekarten bei der diagnose von patienten mit krankheiten insbesondere von tumoren|
    US11/569,950| US8892363B2|2004-06-04|2005-06-01|Method of using density maps based on marker values for the diagnosis of patients with diseases, and in particular tumors|
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